1950年以前
因为不同时期对心理疾病的原因有不同看法，几个世纪以来，心理疾病患者接受着各式各样的治疗。我们关心药物治疗，因此我们最好从1917年开始叙述这段历史，那一年，人们首次证明，一种生理上的治疗对严重的心理疾病有效。麻痹性痴呆由梅毒感染神经系统而发,当时很多精神病患者都深受其害。人们注意到，与疟疾相关的发烧常常能使病情明显好转，所以，在1917年“疟疾疗法”开始引人对麻痹性痴呆的治疗中。当然，后来发现的能治愈梅毒的抗生素确实消除了这种器质性精神病。
20年代，比较富有的病人付得起钱，可以接受一个疗程的“麻醉疗法(narcosis therapy)”，在巴比妥酸盐和其他抑制药的引导下，病人可以睡上一周或一周以上的时间。镇静剂的另一种用法是与精神治疗一起进行：一剂皮下注射的硫喷妥钠，一剂速效巴比妥酸盐，可以使病人放松，并在精神治疗过程中更多地说话。这一理论认为，抑制减弱后。便可以使得病人说出被抑制住的想法，因此“真言浆水”这一术语也被逐渐用来指硫喷妥钠或东莨菪碱，后者也是一种用法相似的副交感神经阻滞剂。任何一个听过某人酒后神侃的人都会告诉你，这些话虽然说得无拘无束，但并非不是真实。所谓的真言浆水，其作用也大致如此。
1933年，维也纳的曼弗莱德·萨格尔通过注入胰岛素，对一些精神分裂症患者进行诱导昏迷。血液中葡萄糖水平的下降首先使大脑神经活动性提高，产生惊厥，接着又使其活动性降低，病人开始昏迷。一个疗程包括30次到50次治疗，为期长达二三个月，在这种“胰岛素冲击疗法(insulin shock therapy)”的早期，人们相信它非常有效，并且据报告其出院率也高达90%。但以后的研究证明其复发率很高，所以这种疗法也被人们抛弃了。
拉迪斯·冯·梅杜纳错误地认为，癫痛患者根本不会出现精神分裂，也没有精神分裂症患者得过癫痫。他推理，癫痫性惊厥可以阻止精神分裂的发展，诱导惊厥对精神分裂症患者可能有治疗价值。他最先使用的致惊厥剂是樟脑，但是从注射樟脑到出现惊厥其间有好几个小时的时间滞差。1934 年，他又开始使用次戊基四唑，不用30秒便可导致惊厥，并且据报告，其在精神分裂症患者中的有效率达 50%-60%。
使用药物引导惊厥并不理想，因为在注射与失去知觉(因为惊厥)之间虽然只有30秒，但这足以使病人非常痛苦了。在一个屠宰场中经过对猪进行实验后，乌戈·瑟勒迪研究出了用电击的技术来诱导惊厥。这种方法有一个优点，一经使用电击，患者立即出现惊厥，失去了知觉。
电惊厥疗法(ECT)现在已很少用于精神分裂症了。尽管三四十年代的早期著作认为其有效率很高，后来的研究发现，该法只在一半患者中减轻了精神分裂症状，而且复发率非常高。然而，治疗对药物没有反应的重度抑郁症患者，现在还是使用电惊厥疗法。
到50年代为止，在各大心理医院，三聚乙醛(paraldehyde)是用于治疗精神严重失调病人的主要药品，尽管它很少造成呼吸压抑，因此也比巴比妥酸盐安全，但这种药物有一种很特别的气味，那个时代在医院工作过的人或去过医院的人对此仍然记忆犹新。这些药物使患者打瞌睡、行动缓慢，因此人们谈到这些镇静剂时，便把它比作一种“化学拘束衣”。
一组叫做酚噻嗪的药物对许多心理疾病患者特别有效。这一发现与很多人有关，而荣誉常常归于一位法国外科医生，亨利·拉波利。他最先试用在进行外科麻醉的同时使用这种化合物。他注意到，氯丙嗪这种药效最强的酚噻嗪，并非其本身导致嗜睡或失去知觉，而似乎是它使得病人不再关心他们所面临的外科手术。他推断，这一效果可能会减轻精神病患者的情绪性，他鼓励他的精神病学同事试用这种药。法国将氯丙嗪用于心理疾病患者的这些试验的最早报告指出，不但患者平静了下来，而且这种药本身似乎还对精神病发展过程发生了作用。这种新型功效为它招来了各式各样的名字：在美国，这类药物统称为镇定剂，现在看来这并非一个十分贴切的术语，它突出了其使病人平静的功效，似乎暗含镇静作用之意。“精神抑制药”是人们所使用的另一术语，意思是“控制住神经系统”，意指控制增量的术语。虽然这两个术语至今仍广为应用，但当今大多数的医学教材使用“精神治疗药”来指称这些药物，这一术语反映了这些药物减轻精神病症状的特别能力，而且并不必然产生嗜睡效果和镇静作用。
一个以大量住院的精神病患者为对象，研究氯丙嗪副作用的早期报告(1955)写道:“它使运动平静下来。病人们不再大嚷大叫或粗话连篇了，夸张联想的倾向也消失了，病人们可以安静地坐上足够长的时间，以便吃饭或料理自己正常的生理需求……对于慢性精神病患者，该药并不那么立竿见影，但与别的方法相比较，使用该药的结果与在急性病状况下使用的结果同样令人满意。”
酚噻嗪疗法对住院的精神病患者的管理带来的冲击，在下面的一份报告书中清晰可见。这份报告书是特拉华州立医院的院长于1955年写的：“现在我们实现了……对精神异常病人的管理的重新组织。几乎都没有想到，所有的约束都不再继续实施了。水疗部，以往在各项院内医疗服务中很活跃，而且惯常用来监管那些精神异常的病人，而今也已停止营业。对精神异常的病人进行的维护性电击疗法也不再用了……相应地，病人们参与社会和职业活动也更多了。这些发展有广泛的社会学含义。我相信对州来说，这是一件不错的事，药理学很有希望实现其他措施所未能带来的成果——精神医院中的社会解放。”
治疗效果和考虑
随着酚噻嗪在心理疾病治疗中应用增加，评价各类药品效果的试验程序也越来越尖端。这些研究的结果显示，接受酚噻嗪治疗的病人比服用安慰药或不接受治疗的病人要收效更好。在国家精神卫生研究所(NIMH)的一项研究中，使用酚噻嗪的精神分裂症患者有70%表现出中等的或明显的改善。而那些服用安慰药的病人仅有23%有所改善。这些年来，很多其他的研究也持续证明，虽然酚噻嗪远非能治愈所有的患者，但在减少精神病行为方面，它们要比安慰药治疗好得多。如何称呼这种新型药物的争论也早就出现了:“当验明了精神治疗药所产生的反应模式后，“镇定剂’这一术语便明显不适当了。它们当然不仅仅使病人平静下来，或是把他们放进'化学拘束衣'里。精神分裂的各主要症状--情感退缩，幻觉，妄想和其他错乱思维，妄想狂式的推诿，好战，敌意和感情迟钝——都因之持续改善。而另一方面，狂躁症、焦虑和紧张，通常可能更易受'镇定剂’影响，可是其症状并没有因之而有多少改变。”
评估药物治疗有效性的另一方面，是确定治疗终止以后疾病和症状的复发率。最常见的是该药物疗法终止以后，一年之内复发率达75%-95%，半年内也有50%以上的病人旧病复发。几乎所有的研究都报告说，重新服药后，症状又会出现减轻。
自1950年以来，很多新的酚噻嗪已被采用，几种全新类型的精神治疗药也已被发现。在其治疗精神病的效果相联系的镇静作用方面，这些药物有非常大的差别，医生们在这些药物中作出选择，部分地取决于他觉得需要多大的镇静效果。例如，两种最常用的精神治疗是甲硫达嗪和氟哌丁苯，前者镇静作用最强，而后者最弱。
氯氮平这种药值得特别讨论，因为在治疗对别的精神治疗药不起反应的患者时它很有用，但它有着很危险的副作用，所以它又带来很大的风险。1994年，又一种新型的精神治疗药被采用了。鉴于以往的精神抑制药都发挥了其减轻所谓精神分裂症“积极症状”(幻觉、妄想、“疯狂行为”)的功效，而据报道，氨石噻这种药物不但产生的副作用更少，而且还能改善社会孤立感、缺乏情绪反应之类的“消极症状”。1996年，另一种与它同类的“非典型”的精神治疗药氨石也出现了。
精神治疗药的作用机制
好多年来，人们很难弄明白这些药物的哪些生化效果是其精神治疗作用的原因。酚噻嗪倾向于阻滞去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、血清素和组织胺中的受体。在产生临床反应(临床效果)需要多大用量以及与不同受体的生化亲和力方面，治疗精神病药的变化非常大，故有可能证明在药物的多巴胺受体结合与临床效果之间存在强相关。因而人们现在已接受了如下观点：基本的精神治疗效果可能是多巴胺受体阻滞的结果。但是，氨石噻和氨石这两种最近证明的非典型精神治疗药也阻滞一种血清素受体(5-HT：受体)，这可能有助于说明其药效中略为不同的方面。
治疗精神病药的副作用
这些精神治疗药的两大优点是不上瘾和用它们来实施自杀非常困难。一些病人表现出敏感、黄疸或皮疹，另一些病人表现出光敏性、皮肤趋于黑化或在太阳光下容易灼伤。这些反应发生率不高，而且降低剂量通常能使这些反应减弱或消失。粒细胞缺乏症--出于未知的原因白细胞减少了——在治疗的早期阶段可能会加剧。因为白细胞是击退感染所必需的，要是在严重感染进人体内之前未能发现该病，粒细胞缺乏症死亡率很高。患有这种疾病，极少是因为使用了除氯氮平之外的其他大多数精神治疗药。
精神治疗药最常见的副作用包括多巴胺途径黑化。这会引起多种运动障碍，从面部痉挛到类似于帕金森氏症的一些症状(手空着时便发抖，肌肉僵直，脸变得像面具一样，拖着脚走路)。你可能还记得，帕金森氏症是基底神经节内多巴胺神经元受到破坏的结果，现在用一种叫左旋多巴的多巴胺前体来进行治疗。这种由精神抑制药引致的假性帕金森氏综合征是因基底神经节内多巴胺受体阻滞而产生的。左旋多巴容易使精神病症状恶化，所以不能用它来治疗假性帕金森氏综合征。在还没有采用左旋多巴时，帕金森氏症使用副交感神经阻滞药，通过阻滞基底神经节排出途径中的受体来进行治疗。这些抗帕金森症的副交感神经阻滞药也被用来控制由精神治疗药产生的运动障碍。
精神治疗药造成运动障碍的可能性也各不相同，这是因为这些药物自身具有不同的副交感神经阻滞效能。例如甲硫达嗪就很少造成运动障碍，其副交感神经阻滞效能是氯丙嗪的7倍，而后者的副交感神经阻滞效能是三氟拉嗪的9倍，三氟拉嗪会产生多种运动障碍。氟哌丁苯几乎纯粹是一种多巴胺拮抗药，没有什么副交感神经阻滞效能:它造成的运动障碍发生率很高。虽然一些医生宁愿使用那些较少造成障碍的精神治疗药，而另一些人则宁愿用纯粹的多巴胺拮抗药来治疗精神病症状，必要时再用苄托品之类的副交感神经阻滞药来单独治疗运动障碍。氯氮平和苄托品通过一种不同的机制--阻滞血清素受体，也可以减轻运动障碍。
迟发性运动障碍是精神治疗药在治疗中可能出现的最为严重的综合征。虽然人们早在50年代晚期就已观察到了这种病症，但是直到精神治疗药被引入20年之后，即到了70年代中期，迟发性运动障碍才引起人们的重视。“迟发性运动障碍”这一术语意味着“延迟出现的异常运动”，主要指嘴唇规律性地反复吸吮和咂嘴，舌头很快地伸出伸进，以及手臂、脚趾和手指的运动。这种综合症状通常在使用精神治疗药之后数年才出现，而且停药之后这些症状仍然存在，有时甚至还会加剧，这使它很可能成为不可逆化。现在相信，迟发性运动障碍是多巴胺受体过敏的结果。虽然在大多数情况下症状有可能逆转，但最好的治疗是预防，要及早发现，马上降低药量。
最近，对大约1600名长期使用精神治疗药的患者进行了几次试验，其事后分析发现，作为一种不良反应，假性帕金森氏综合征大约在 20%的患者中出现，而出现迟发性运动障碍的大概只有2%。保持高剂量用药的患者并未比些较低剂量用药的患者影响更明显，反而出现了更多的不利副作用。
单胺氧化酶抑制剂
直到1955年，结核病仍是一种主要的慢性病，抗抑郁药的历史就从这里开始。1952年的早期报告表明，一种叫异烟肼的新药对治疗结核病有效；异烟肼及其同类药使很多住院的病人康复出院了。与异烟阱同时引入的还有一种叫异丙异烟肼的抗结核药，但后来因为毒性太高而不用了。结核病医院的临床报告强调，使用异丙异烟肼的患者情绪有了明显提高。这样的报告越来越多，1955年，在对抑郁症患者进行的早期卓有成效的研究基础上，异丙异烟肼又被作为一种抗抑郁药而引人新的使用范围。
异丙异烟肼是一种“单胺氧化酶(MAO)抑制剂”，它的发现开启了又一类可以进行研究的化合物。之后，一些单胺氧化酶抑制剂被采用了，但其毒副作用限制了其使用，减少了其生产数量。由于异丙异烟肼牵连进至少4 起死亡事故，于 1966 年被驱出市场。现在美国市场上还有两种单胺氧化酶抑制剂。限制使用单胺氧化酶抑制剂的一个主要原因是它们会改变一种食物中的氨基酸--酪胺的正常代谢，这样，如果患者在使用单胺复化酶抑制剂时食物中含有较多的酪胺，就会有导致高血压的危险。因为发时间长的乳酪是酪胺的一个来源，故也常称之为“乳酪反应”。重度头痛、心跳过快、皮肤潮红、恶心、呕吐都是这种反应的一些症状，在一些病例中还会因突然的严重发作(中风综合征)而导致死亡。除了其他含酪胺的食物和饮料(如干红，薰鱼或腌鱼等)外，使用单胺氧化酶抑制剂的患者还应该避免苯丙胺、利他灵和OTC减肥药中的去甲麻黄碱等拟交感神经药。
单胺氧化酶这种酶与血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的分裂有关，其抑制作用是突触中这些神经递质增加的结果。这是关于抗抑郁药作用机制的第一条可能线索。
三环抗抑郁药
有时当你想寻找一个什么东西的时候，你发现的却往往是完全不同的另一种东西。单胺氧化酶抑制剂是在抗结核药中发现的，酚噻嗪类精神抑制药是在寻找一种更好的抗阻胺药时发现的。有一次，人们为了寻找更好的酚噻嗪精神抑制药，却发现了三环抗抑郁药。酚噻嗪的基本结构由三个环构成，不同的酚噻嗪其侧链也各不相同。丙咪嗪经由三个环中间的轻微变化而形成。于1958年在一组患者中开始试用。这是最先发现的三环抗抑郁药，接下来又发现了很多同类药。尽管这些药物并非对所有患者有效，但大多数控制性临床试验确实发现，使用某种三环抗抑郁药来对患者进行治疗与给他们使用安慰药相比，抑郁症发作会更轻，而且会好得更快。
人们发现，这些最早的三环类药物干预了神经递质、去甲肾上腺素、多巴胺和血清素末端的再摄人，这使得突触中神经递质的可利用性增加了。因为单胺氧化酶抑制剂也造成了同样一些神经递质可利用性的增加，于是出现了一个重要的推测，这两类药物的抗抑郁作用都根源于突触中一种或多种神经递质可利用性的增加。人们发现，去甲丙咪嗪这种很有效的抗抑郁药对去甲肾上腺素再摄人的作用比对多巴胺或血清素再摄人的作用要大，因此在一段时间内，大多数关于抗抑郁作用的理论集中在去甲肾上腺素上。
选择性血清素再摄入抑制剂
1987年，氟苯氧丙胺的采用开始了选择性血清素再摄人抑参剂的时代。三唑酮已经研制成功，人们发现它对血清素比对去甲肾上腺素的再摄人作用更大，这使得去甲肾上腺素的理论成了问题。氟苯氧芮按之后，sertraline、类氟丙胺和 Venlafaxine以及所有这些对血清素再摄人有很强选择作用的药物也随之进人了市场。这四种药物组成了称为SSRIs的新的一类。其中最为成功的是氟苯氧丙胺，它很快成为所有曾经销售过的抗拘郁药中使用最广泛的一种。氟苯氧丙胺比三环抗抑郁药更安全，它不容易造成超剂量死亡，所以医生们觉得开这种药比较可靠。尽管90年代早期报道过奇怪的暴力反应或自杀反应，这可能暂时减少了其销量，但据制造商们报告，1994 年其销量还是创造了最高纪录。它广受欢迎的一个因素可能在于，三环类药物常常导致体重增加，而使用氟苯氧丙胺则常伴有体重下降。
抗抑郁作用的机制
抗抑郁药可能是通过突触中去甲肾上腺素或血清素可行性的增加来起作用的，这一点似乎明白无误。然而，单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂或 SSRTs的抗抑郁效果表现出一个“延缓时期”：对单胺氧化酶或再摄取的生化效果大约几分钟内就出现了，但症状必须经过大约两周的治疗以后方见好转。虽然有证据表明患者可能从某一类药物中受益更大，然而试验至今仍然未能为单个病例的药物选择揭示出任何理性根据，药物的全部有效性似乎也并非依赖于哪种神经递质所受影响更大。
目前，关于这些药物抗抑郁作用的理论着重研究的不是这些药物的直接生化效果，而是神经元对这些直接效果的反应。例如，与所有这些抗抑郁药的接触延长以后，去甲肾上腺素和血清素两者的受体数量都减少了，另外还出现了其他一些已测量到的变化，毫无疑问，也还有一些尚未测量出的变化。有可能正是大脑组织的这些长时间的调节产生了抗抑郁效果。
半数以上的抗抑郁药处方都不是精神病学家开的。这很不幸，因为这些开业医生为减轻抑郁所开处方常常用量少、用药期太短。然而这也难怪，因为三环类药能够造成严重的副作用：大约有5%的使用者会产生方向障碍、幻觉或其他副交感神经阻滞效果。大剂量的三环药可能会导致生命危险，所以在为有自杀倾向的患者开处方时药量上要有所限制。尽管有了这些限制，而且更多的病人使用较安全的 SSRIs，但是在1995 年DAWN系统与药物有关的死亡中，三环药中的阿咪替林还是位居前十名之列。氟苯氧丙胺相对安全，因此它被广为接受和处方，而这种处方更常见于非精神病学家的处方(如家庭医生、一般开业医生或实习医生)而非精神病医学家。
在为初期单相抑郁症寻找用于诊断的实验室检验工作中，也有了令工作人员兴奋的成就：地塞米松抑制试验(简称 DST)。在这里具体细节勿庸多说，但你应该知道，这一试验只能准确识别出大约40%-60%的单相抑郁症患者，然而，它排除了大约90%的未患此病的人；就是说，它很少产生虚假的肯定结果，但它确实产生虚假的否定结果(它说有病便很可能真有病，它说没病则有些靠不住)。有如此大比例的抑郁症患者经检验结果为否定(正常)，那么那些检验结果确为不正常的人经医学治疗后是否或多或少有所改善呢？一些研究发现，在地塞米松试验中反应正常和不正常的人之间，治疗成功只有极轻微的不一致的区别。这说明这种方法在单个患者的诊断和管理方面鲜有价值。
对抑郁症患者最有效的单一治疗可能是电击疗法(ECT)。有一个报告概述了可资利用的8个优秀研究，其中7个研究表明电击疗法在解除抑郁症机方面比安慰药有效。而且，其中4项研究认为电击疗法比最有效的抗抑郁药效果更佳，其他3项研究则认为这两者等效。实际上，使用药物治疗可能得两三周才见好转，而有时ECT可立即见效故有时它成了治疗抑郁的毫无疑向的选择。如患者有自杀的可能，那么电击疗法便成了理所当然的选择，也可以同时使用电击疗法和药物治疗。
心理疾病药物治疗的后果
50年代中期在美国开始的现代精神药理学的运用，毫无疑问影响了数以百万计曾经接受过这种治疗的美国人的生活。但是这些有效的医疗手段也为我们社会对患有心理疾病的公民治疗，以及我们社会与这些公民之间的关系带来了革命性的变化。1946 年至 1995 年之间，我们的大型心理医院里病人发生了怎样的变化。这些医院变得越来越大，到了50年代初这一顶峰时期，容纳了超过50万的患者。这些医院里患者人口增长的最后一年是1955年。这一年，美国开始使用氯丙嗪。从那以后，其日平均人数便持续下降。请记住，精神治疗药确实无法根治精神分裂或其他形式的精神病，但它可以在很大程度上控制症状，允许病人离开医院，回到家里来生活，很多人还能挣钱过日子。这些药物开始把心理病患者从医院解放出来，以前在那个地方，他们曾呆了一年又一年，无限期地栖身于此。
由于获得联邦支持的社区心理康复中心的建立，走出心理医院的运动于60年代开始加速发展。建立社区心理康复中心的想法是要在离家不远的地方、在更自然的环境中，以更低的费用，以门诊病人为主要形式，来对心理疾病患者进行治疗。不用说，因为有了有效的精神病治疗手段，特别是精神治疗剂，这一计划得以开展的可能性大大提高了。
心理健康这一职业也已深受这些药物的影响。谨慎地说，今天开业行医的那些精神病医生，与他们50年代的同行相比，已不再把那么多时间放的精神疗法了。事实上，对许多精神病医生来说，首要的问题是制定合适的用药计划，只有当初期的症状得以控制之后，他们才会进行较多的谈话疗法。对一些精神病医生来说，处方笺已完全取代了长沙发而成为其主要工具。按总的成本效率来说，这可能是合理的，但这也确实改变了医生与患者之间的关系。
随着患者从医院解放出来重返社区，他们的公民权引起了人们的关注。不加解释地把病人托付给医院已被宣布为违法，许多州已发展了保护患者个人权利的程序。在把一个人违背其本人意愿交付治疗之前，应该为他提供申诉的机会，而且通常还必须证明其症状对患者本人或他人存在着明确危险。人们要求对病人的状况进行定期复查，当这种直接危险不复存在后，患者应当得到释放。没有人会去争论说病人不该有这些权利，但这些精神病治疗手段的采用，又产生了一些困难情形。一个危险的精神病患者可能被获准治疗，经过几周的精神治疗药的使用，病情可能会被充分控制而允许离院。然而，如果患者仍存疑心或仅仅是不喜欢服用这些药，他或她最终会停止服药，精神病重又发作。不管药物是否起作用，患者可能被放回社区；他病情太严重，不可能真正照顾自己， 但又未达到产生直接危险的地步。美国有三分之一的无家可归者都有某种严重的心理疾病，那些无家可归、漂泊不定又有心理疾患的公民身处的困境，已成为杂志和电视报道的主题，人们正努力改变对待这些人的方式。
本文摘取《毒品、社会与人的行为》一书，感谢复旦大学社学会研究人员博导陆女士赠与我们本书。因本书现已很难买到，故复制到本网站供朋友们参考（2001年10月第一版，中译本）。本书第一版于1972年发行，但放在今天仍然有重要的参考价值。
